Historia de la Lipofusinosis Neuronal Ceroide (LNC)
¿Cuáles son las formas de la enfermedad de Batten?
¿Cuantas personas padecen de este desorden?
¿Cómo se heredan las LNCs?
¿Qué causa estos desórdenes?
¿Cómo se diagnostican estos desórdenes?
¿Existe algún tratamiento?
¿Qué investigaciones se han hecho?
¿Cómo puedo ayudar en la investigación?
¿Dónde puedo encontrar más información?
¿Qué es la enfermedad de Batten?
La enfermedad de Batten es un desorden hereditario del sistema nervioso que comienza en la niñez. Este es fatal y los síntomas iniciales del desorden usualmente aparecen entre los 5 y 10 años de edad cuando los padres o médicos de niños previamente normales comienzan a desarrollar problemas de la visión y convulsiones. En algunos casos los síntomas iniciales pueden ser repentinos, tomando la forma de cambios en la personalidad y conducta, aprendizaje lento y torpeza o tropiezos.
Con el tiempo, los niños afectados sufren de incapacidades mentales, pérdida progresiva de la visión y las destrezas motoras, y empeoramiento de las convulsiones. Eventualmente, los niños con la enfermedad de Batten pierden la vista y quedan postrados en cama y dementes. Frecuentemente, la enfermedad de Batten es fatal al final de la adolescencia o en los 20s.
La enfermedad de Batten es la forma más común de un grupo de desórdenes llamados Lipofusinosis Neuronales Ceroides (LNC). Aunque la enfermedad de Batten es usualmente considerada como la forma Juvenil de la LNC, este se ha convertido en el término para describir todas la formas de LNC. El origen, progreso y resultado de los diferentes tipos de LNC son los mismos, sin embargo todas las formas son genéticamente diferentes y se clasifican de acuerdo a la edad en que la enfermedad comienza a manifestarse. La enfermedad de Batten no es contagiosa, ni al momento hay forma de prevenirla.
Historia de la
Lipofusinosis Neuronal Ceroide (LNC):
La primera ocasión en la que probablemente esta condición fue descrita por primera vez fue en 1826 por el Dr. Christian Stengel en una revista médica Noruega. El Dr. Stengel describió 4 hermanos afectados en una comunidad minera en Noruega. Aunque estudios patológicos no fueron efectuados en estos niños, las descripciones clínicas son tan concisas que el diagnóstico de la forma Spielmeyer-Sjogern (Juvenil) es completamente justificado.
Observaciones más fundamentales fueron reportadas por F. E. Batten en 1903 y por Vogt en 1905, quienes llevaron a cabo estudios clínico-patológicos intensivos en varias familias. Retrospectivamente, estos escritos revelan que los autores agruparon diferentes formas del síndrome. Además Batten, al menos por algún tiempo, insistió que la condición que el describió era claramente diferente al desorden de Tay-Sachs, el prototipo de un desorden neuronal lisosómico actualmente identificado como GM2-Gangliosedisis tipo A. Alrededor de esa misma fecha, Spielmeyer reportó estudios detallados de tres hermanos sufriendo de la forma Spielmeyer-Sjogren (Juvenil), lo cual lo llevó a afirmar que esta enfermedad no estaba relacionada a la enfermedad de Tay-Sachs. Sin embargo, los estudios patomorfológicos de Shaffer hicieron que estos autores cambiaran su forma de pensar a tal punto que reclasificaron sus respectivas observaciones como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs, lo que causó confusión por alrededor de 50 años.
En 1913-14, M. Bielschowsky delineó la forma Tardía Infantil de la LNC. Sin embargo, se seguía pensando que todas las formas de este desorden pertenecian al grupo de "idiotez amaurotica familiar", de la cual la enfermedad de Tay-Sachs era el prototipo.
En 1931, el psiquiatra y genetista suizo, Torben Sjogren, presentó 115 casos con extensiva documentacion clínica y genética y concluyó que la enfermedad que conocemos como Spielmeyer-Sjogren (forma Juvenil) es diferente a la enfermedad de Tay Sachs.
Partiendo de las cuidadosas observaciones morfológicas de Spielmeyer, Hurst, y Sjovall y Ericsson, Zeman y Alpert hicieron esfuerzos para documentar la naturaleza pigmentaria de los depósitos neuronales previamente sugeridos en cierto tipo de desórdenes de almacenaje. Simultaneamente, Terry y Korey y Svennerholm demostraron una ultraestructura y bioquímica específica para el desorden de Tay Sach. Estos desarrollos llevaron a identificar específicamente el desorden y además a la separación del desorden de Tay Sachs por Zeman y Donahue. Al mismo tiempo, se propuso que la forma Tardía Infantil (Jansky-Bielschowsky), Juvenil (Spielmeyer-Vogt), y Adulta (Kufs) eran diferentes al desorden de Tay-Sachs con respecto a la patología química y a la ultraestructura. Además, era diferente a otras formas de efingolipidosis.
Subsecuentememte, Santavuori y Haltia demostraron que una forma infantil de LNC existe, la cuan Zeman y Dyken habían incluido con la forma Jansky Bielschowsky.
¿Cuáles son las formas de la enfermedad de Batten?
Existen cuatro tipos principales de LNC. Estas incluyen tres formas que comienzan temprano en la niñez y una menos frecuente que afecta a los adultos. Los síntomas son similares, sin embargo se presentan a diferentes edades y progresan a diferentes grados.
LNC Infantil (enfermedad de Santavuori-Haltia):
comienza
entre los 6 meses y los 2 años de edad. Los niños que la
padecen escasamente se desarrollan y el tamaño de sus cabezas es
más pequeño (microcefalia). En adición, son bajos
en estatura y tienen contracciones musculares llamadas espasmos mioclónicos
(myoclonic jerks). Los síntomas iniciales de este desorden incluyen
retraso en el desarrollo psicomotor seguido de deterioro progresivo y
empeoramiento de las convulsiones. La forma del LNC Infantil tiene el
progreso más rápido. Estos pacientes usualmente mueren antes
de los 5 años de edad, aunque algunos sobreviven en estado vegetativo
algunos años más.
LNC
de la Infancia Tardía (enfermedad
de Jansky-Bielschowsky) comienza entre los 2 a 4 años de edad.
Los síntomas iniciales característicos de esta enfermedad
son: pérdida de coordinación muscular (ataxia) y convulsiones,
seguida de un deterioro mental progresivo. El progreso de este tipo de
LNC es rápido y termina con la muerte del paciente entre las edades
de 8 a 12 años de edad.
LNC
Juvenil (enfermedad
de Batten) comienza entre los 5 y 8 años de edad. Los síntomas
iniciales son la pérdida progresiva de la visión, convulsiones
y ataxia o coordinación motora torpe. Esta forma de LNC progresa
menos rápidamente y usualmente el paciente muere al final de la
adolescencia o al comienzo de los 20, sin embargo algunos viven hasta
los 30s.
LNC Adulta (enfermedad
de Kufs o enfermedad de Parry) generalmente comienza antes de los 40 años
de edad. Este tipo de LNC causa síntomas leves que progresan lentamente
y no causan ceguera. Aunque la edad de mortalidad en estos pacientes es
variable, esta forma de LNC acorta las expectativas de vida.
¿Cuantas personas padecen de este desorden?
La enfermad de Batten y otras formas de LNC son relativamente raras. Se estima que estas ocurren en 2 a 4 de cada 100,000 nacimientos en los Estados Unidos. Estos desórdenes parecen ser más frecuentes en Finlandia, Suiza, algunas partes del Norte de Europa y en Newfoundland, Canadá. Sin embargo, este desorden ha sido identificado mundialmente. Aunque las LNCs son clasificadas como desórdenes raros, estas frecuentemente afectan a más de una persona en familias que portan el gen defectuoso.
¿Cómo se heredan las LNCs?
Las LNCs infantiles son desórdenes autosómicos recesivos, esto significa que ocurren sólo cuando un niño hereda dos copias de los genes defectuosos, uno de cada padre. Cuando ambos padres portan un gen defectuoso, cada uno de los niños nacidos tendrá un 25% de probabilidad de desarrollar LNC. Al mismo tiempo, cada niño sólo tiene un 50% de probabilidad de heredar una copia del gen defectuoso. Individuos que sólo tienen un gen defectuoso son conocidos como portadores. Esto significa que ellos no desarrollan la enfermedad pero pueden transmitir el gen defectuoso a uno de sus hijos.
La LNC Adulta puede ser heredada como un autosoma recesivo (Kufs) o, menos frecuentemente, como un autosoma dominante (Parry). Con los autosomas dominantes todas las personas que heredan una copia del gen defectuoso desarrollan el desorden, por lo tanto no existen portadores.
¿Qué causa estos desórdenes?
Los síntomas de la enfermedad de Batten y otras LNCs están asociadas a una acumulación de unas sustancias llamadas lipopigmentos, las cuales se encuentran en los tejidos. Los lipopigmentos están compuestos de grasas y proteínas. El nombre lipopigmento procede de la palabra "lipo" que significa grasas y del término pigmento, utilizado debido a que ellos toman un color verdoso amarillento cuando son vistos bajo la luz ultravioleta del microscopio. Los lipopigmentos se acumulan en las células del cerebro y los ojos, así como en la piel, los músculos y otros tejidos. Dentro de las células los pigmentos forman depósitos con formas características que pueden ser vistas bajo un microscopio de electrón. Algunos tienen forma de media luna (o comas) y son llamados cuerpos curvilíneos. Otros parecen huellas dactilares y son llamados cuerpos de inclusión de huellas dactilares (fingerprint inclusión bodies). Otros semejan grava o arenilla y son llamados depósitos granulares osmofílicos ( granual osmophilic depósits ). Estos son los depósitos que los doctores buscan al examinar muestras de piel para poder diagnosticar la enfermedad de Batten.
El defecto bioquímico causante de la LNC aún no ha sido identificado. Algunos científicos sospechan que estos depósitos anormales resultan de una escasez de enzimas, que normalmente son responsables de descomponer los lipopigmentos. De acuerdo a esta teoría las células afectadas producen cantidades inadecuadas de enzimas o fabrican enzimas defectuosas que funcionan pobremente. Al esto ocurrir, las células no pueden procesar la mayoría de los lipopigmentos que se producen dentro de ellas. Como resultado estos se acumulan. Sin embargo, los científicos no han señalado qué enzimas específicas son las que faltan; tampoco han determinado como el almacenaje de lipopigmentos daña las células nerviosas.
Otros científicos creen que la acumulación anormal de lipopigmentos resulta de una falla en la producción o el procesamiento de la célula. Por ejemplo, las células afectadas podrían estar produciendo más lipoproteína de la que normalmente es necesaria.
¿Cómo se diagnostican estos desórdenes?
Debido a que la pérdida de visión es frecuentemente un signo temprano de este desorden, la enfermedad de Batten puede ser inicialmente sospechada durante un examen de la vista. Un doctor de los ojos (oftalmólogo) puede detectar dentro del ojo la pérdida de células que ocurre en las tres formas infantiles de LNC. Sin embargo, como la pérdida de células también ocurre en otras enfermedades del ojo, el desorden no puede ser diagnosticado solamente por este signo. Frecuentemente un especialista de los ojos u otro doctor que sospecha LNC puede referir al niño a un neurólogo, que es el doctor que se especializa en enfermedades del cerebro y el sistema nervioso. Para poder diagnosticar LNC, el neurólogo necesita el historial médico y pruebas de laboratorio. Las pruebas utilizadas para diagnosticar LNC incluyen:
pruebas de sangre
u orina. Estas
pruebas pueden detectar anormalidades que pueden indicar la enfermedad
de Batten. Por ejemplo, niveles elevados de un químico llamado
dolicol pueden ser encontrados en la orina de muchos pacientes con LNC.
muestras de tejido
o piel. El
doctor puede examinar una pequeña muestra de tejido bajo un microscopio
de electrón. La magnificación poderosa del microscopio ayuda
a encontrar depósitos que son típicos de LNC. Estos depósitos
son comunes en las células de la piel, especialmente en las glándulas
sudoríparas.
electroencefalograma
o EEG. Un
EEG usa parches colocados en el cuero cabelludo y graba corrientes eléctricas
dentro del cerebro. Esto ayuda al doctor a ver patrones reveladores de
actividad cerebral que sugieren que el paciente tiene convulsiones.
estudios eléctricos
de los ojos. Estos
exámenes, que incluyen respuestas visuales evocadas y electro-retinogramas,
pueden detectar varios problemas visuales comunes en las LNCs infantiles.
escaner del cerebro.
Estas
imágenes pueden ayudar a los doctores a ver cambios en la apariencia
del cerebro. Las técnicas más comunes de imágenes
son la tomografía computarizada (TC), la cual utiliza una computadora
y rayos-x para crear una foto sofisticada del tejido cerebral y sus estructuras.
Una TC puede ayudar a revelar áreas cerebrales que están
decayendo en pacientes con LNC. Una segunda técnica de imágenes
que es cada vez más común es la imagen de resonancia magnética
o MRI. El MRI usa la combinación de campos magnéticos y
ondas radiales, en vez de radiación, para crear una fotografía
del cerebro.
¿Existe algún tratamiento?
Hasta ahora, no hay tratamiento conocido que pueda detener o revertir los síntomas de la enfermedad de Batten u otras LNCs. Sin embargo, algunas veces las convulsiones pueden ser reducidas o controladas con drogas anti-convulsivas. Otros problemas médicos pueden ser tratados apropiadamente a medida que surjan. A la misma vez, las terapias física y ocupacional puede ayudar a los pacientes a retener sus funciones tanto como sea posible.Algunos reportes han descrito un retraso en el progreso de la enfermedad de Batten en niños que han sido tratados con vitaminas C y E y cuyas dietas son bajas en vitamina A. Sin embargo, estos tratamientos no previenen el resultado final de la enfermedad.
Apoyo y ánimo pueden ayudar a los niños y a sus familias a lidiar con la discapacidad profunda y la pérdidas causada por las LNCs. La Asociación de Investigación y Apoyo de la Enfermedad de Batten permite que los niños, adultos, y familias afectadas compartan experiencias y preocupaciones comunes.
Mientras tanto, los científicos continúan las investigaciones médicas que puedan algún día brindar un tratamiento efectivo para este desorden.
¿Qué investigaciones se han hecho?
Dentro del Gobierno Federal, el punto primordial de investigación para la enfermedad de Batten y otros desordenes neurogenéticos es el Instituto Nacional de Desórdenes Neurológicos y Apoplegía (INDNA). El INDNA, parte del Instituto Nacional de Salud (INS), es responsable de apoyar y conducir investigaciones sobre el cerebro y el sistema nervioso central. La Asociación de Investigación y Apoyo de la Enfermedad de Batten y la Fundación para los Desórdenes Cerebrales de la Niñez también provee ayuda financiera para la investigación.A través del trabajo de varios equipos científicos, la investigación para la búsqueda de la causa genética de las LNCs está acelerándose.
En septiembre del 1995, el Consorcio Internacional de la Enfermad de Batten anunció la identificación del gen para la forma Juvenil de la enfermedad de Batten. El gen específico, CLN3, localizado en el cromosoma 16, tiene una parte eliminada o faltante. Este gen cuenta por el 73% de todos los casos de la enfermedad Juvenil de Batten. Los casos restantes son el resultado de otros defectos en el mismo gen.
También, en 1995, científicos en Finlandia anunciaron la identificación del gen responsable de la forma Infantil de la enfermedad de Batten. El gen, Proteína Palmitol Tioesterasa o PPT, está localizado en el cromosoma 1.
En septiembre de 1997, científicos de la Escuela de Medicina Robert Wons Jonson y el Instituto para la Investigación Básica, Nueva York, anunciaron la identificación del gen para la forma Infantil Tardía "Clásica" de la enfermedad de Batten. El gen, CLN2, está localizado en el cromosoma 11.
La investigación continúa intentando la identificación de los genes asociados a la forma Finnish y a variantes de la forma Infantil Tardía, los cuales parecen residir en los cromosomas 13 y 15 respectivamente. La investigación también continúa hacia la identificación del gen de la forma Adulta de la enfermedad de Batten, también conocida como enfermedad de Kufs.
La identificación de los genes específicos de la enfermedad de Batten Tipo Infantil y Tipo Juvenil han llevado al desarrollo de diagnósticos del DNA y pruebas prenatales y de portadores.
Algunos científicos están investigando la teoría de que los niños con la enfermedad de Batten tienen una escasez de un enzima principal del cuerpo. Los investigadores están buscando que puede estar escaso, defectuoso o completamente perdido. Un grupo de científicos, por ejemplo, esta probando la teoría de que una enzima específica, llamada fosfolipasa A1, es deficiente en personas con la enfermedad de Batten. Estos estudios podrían probar ser útiles en un mejor diagnóstico de los pacientes. En adición, identificar una enzima defectuosa puede hacer posible tratar a los niños afectados con enzimas sintéticas o naturales que puedan contrarrestar la escasez de la enzima defectuosa y limpiar el material almacenado. De hecho, científicos del INDNA han utilizado este acercamiento para tratar con éxito otro desorden de almacenamiento conocido como la enfermedad de Gaucher.
De igual forma, otros investigadores están trabajando en identificar que sustancias contienen los lipopigmentos. Aunque los científicos conocen que los depósitos de lipopigmentos contienen grasas y proteínas, la identidad exacta de muchas moléculas dentro de los depósitos no ha podido ser identificada por muchos años. Recientemente, sin embargo, científicos han desenterrado claves potencialmente importantes. Los investigadores han encontrado que una gran porción del material almacenado en las formas Juvenil e Infantil Tardía es una proteína llamada subunidad c (subunit c). Esta proteína es normalmente encontrada dentro de las células de la mitocondria, pequeñas estructuras que producen la energía que las células necesitan para hacer su trabajo. En la forma Infantil el material almacenado ha sido identificado como la proteína llamada SAP. Actualmente, los científicos están trabajando para entender el rol que estas proteínas pueden tener en la LNC, incluyendo como las proteínas terminan en el lugar incorrecto y se acumulan dentro de las células enfermas. También, otros investigadores están examinando los depósitos para identificar qué otras moléculas estos contienen.
En adición, los investigadores están trabajado con modelos animales afectados por alguna forma de LNC; esto con el propósito de mejorar el entendimiento y el tratamiento de estos desórdenes. Por ejemplo, un grupo de científicos está examinando los transplantes de médula ósea en un modelo de oveja. Otros investigadores están trabajando en el desarrollo de un nuevo modelo de ratón. Si los científicos desarrollaran con éxito los modelos de ratones estos harían más fácil el estudio de estos desórdenes genéticos, ya que los ratones se reproducen con más rapidez y frecuencia.
¿Cómo puedo ayudar en la investigación?
La esperanza en el futuro depende de la investigación. Los científicos necesitan pruebas de sangre y muestras de piel para desarrollar líneas de células para investigaciones actuales y futuras. Muestras de células de personas con la enfermedad de Batten y sus familiares están creciendo y son mantenidas en bancos de células. Estos bancos están localizados en la Universidad de Indiana, en el Instituto de Información Básica en Staten Island, NY y en el Hospital General de Massachusetts. Tejidos cerebrales post-muerte están almacenados en el Banco Nacional de Especímenes (Specimens) Neurológicos en Los Ángeles. Estos "bancos" proveen muestras para investigaciones alrededor del mundo. Para donar sangre, piel y tejidos de cerebro contacte a la Asociación de Investigación y Apoyo de la Enfermedad de Batten al 1-800-448-4570 o por correo electrónico al: bdsra1@bdsra.org
El Registro Nacional de la Enfermedad Batten, localizado en el Instituto de Investigación Básica del estado de Nueva York, apoya los esfuerzos científicos para identificar y recopilar información sobre los individuos que tienen la enfermedad y proporcionar data clínica y epidemiológica.
Siempre es necesaria la ayuda financiera para la investigación científica y el futuro tratamiento de la enfermedad de Batten. Personas interesadas en más información pueden llamar a la Asociación de Investigación y Apoyo de la Enfermedad de Batten al 1-800-448-4570 o por correo electrónico al: bdsra1@bdsra.org
El INDNA y el Instituto Nacional de Salud Mental apoyan dos bancos de muestras de tejido de cerebro humano. Estos bancos le proveen a los investigadores alrededor del mundo las muestras de tejido de pacientes con desórdenes neurológicos y mentales. Ambos bancos necesitan tejidos cerebrales de pacientes con la enfermedad de Batten para permitir a los científicos el estudio de estos desórdenes más intensamente. Los posibles donantes o sus familiares puede contactar por correo electrónico al: bdsra1@bdsra.org
¿Dónde puedo encontrar más información?
Asociación
de Investigación y Apoyo de la Enfermedad de Batten (Batten Disease
Support and Research Association)
120 Humphries Dr., Suite 2
Reynoldsburg, OH 43068
800-448-4570 or 740-927-4298
Correo electrónico: bdsra1@bdsra.org
Fundación para la Investigación
de Desórdenes Cerebrales de la Niñez (Children's Brain Disease
Foundation for Research)
350 Parnassus Avenue, Suite 900
San Francisco, California 94117
(415) 566-5402
El Instituto de Investigación Básica para Incapacidades del Desarrollo, parte del gobierno del estado de Nueva York, lleva a cabo investigaciones en LNC y mantiene un registro de las familias afectadas.
Instituto de Investigación Básica
para Incapacidades del Desarrollo (Institute for Basic Research in Developmental
Disabilities)
1050 Forest Hill Road
Staten Island,
New York 10314
(718) 494-0600
Para más información sobre programas del INDN-, contacte
a: Oficina de Reportes Científicos y de
la Salud del Instituto Neurológico (Office of Scientific and Health
Reports Neurological Institute)
P.O. Box 5801
Bethesda, Maryland 20824
(301) 496-5751
(800) 352-9424
